Los microbios intestinales en el microbioma comerían nuestra medicación

Publicado el 24 junio, 2019 | Salud

Investigadores de la Universidad de San Francisco en California han descubierto uno de los primeros ejemplos concretos de cómo el microbioma puede interferir con el camino previsto de un medicamento a través del cuerpo.

Centrándose en la levodopa (L-dopa), el tratamiento principal para la enfermedad de Parkinson, identificaron qué bacterias de los billones de especies son responsables de degradar la medicación o los fármacos y cómo detener esta interferencia microbiana. La primera vez que Vayu Maini Rekdal manipuló microbios, hizo un pan de masa fermentada decente; en ese momento, la joven Maini Rekdal, y la mayoría de las personas que se dirigen a la cocina para preparar un aderezo para ensaladas, palomitas de maíz, verduras fermentadas o caramelizar cebollas, no consideraron las reacciones químicas cruciales detrás de estas mezclas.

Aún más importantes son las reacciones que ocurren después de que las placas están limpias, cuando una porción de masa fermentada viaja a través del sistema digestivo, los billones de microbios que viven en nuestras entrañas o microbioma ayudan al cuerpo a descomponer ese pan para absorber los nutrientes. Dado que el cuerpo humano no puede digerir ciertas sustancias, como por ejemplo la fibra de suma importancia, los microbios se preparan para realizar una química que ningún humano puede.

«Pero este tipo de metabolismo microbiano también puede ser perjudicial», cita nuestra amiga Maini Rekdal, estudiante graduada en el laboratorio de la profesora Emily Balskus y primera autora de su nuevo estudio publicado en Science. Según el equipo científico, los microbios intestinales también pueden masticar medicamentos, a menudo con efectos secundarios peligrosos. Tal vez la droga no va a alcanzar su objetivo en el cuerpo, quizás sea tóxica de repente, tal vez sea menos útil o no, pero todo forma parte de ese maravilloso mundo llamado microbioma.

¿ Porqué trabajaron con el Parkinson ?

La enfermedad de Parkinson ataca las células nerviosas en el cerebro que producen dopamina, sin las cuales el cuerpo puede sufrir temblores, rigidez muscular y problemas de equilibrio y coordinación; la L-dopa suministra dopamina al cerebro para aliviar los síntomas, pero solo alrededor del 1 al 5% de la sustancia llega al cerebro; este valor, y la eficacia del fármaco, varía ampliamente de un paciente a otro.

Desde la introducción de la L-dopa a fines de la década de 1960, los investigadores han sabido que las enzimas del cuerpo (herramientas que realizan la química necesaria) pueden descomponer la L-dopa en el intestino, lo que impide que la sustancia llegue al cerebro. Entonces, la industria farmacéutica introdujo un nuevo medicamento, la «carbidopa», para bloquear el metabolismo no deseado de la L-dopa y tomados en conjunto, el tratamiento pareció funcionar.

Los científicos dicen que «hay mucho metabolismo que no está explicado y es muy variable entre las personas»; esa variabilidad es un problema en el microbioma: no solo el fármaco es menos efectivo para algunos pacientes, sino que cuando la L-dopa se transforma en dopamina fuera del cerebro, el compuesto puede causar efectos secundarios, como insuficiencia gastrointestinal grave y arritmias cardíacas. Si una cantidad menor del medicamento llega al cerebro, a los pacientes a menudo se les da más para controlar sus síntomas, lo que podría exacerbar estos efectos secundarios.

¿ Cómo se relaciona el microbioma con todo ?

Los científicos sospechaban que los microbios podrían estar detrás de la desaparición de la L-dopa; como las investigaciones anteriores demostraron que los antibióticos mejoran la respuesta de un paciente a la L-dopa, los científicos especularon que las bacterias podrían ser las culpables. Sin embargo, nadie identificó qué especies bacterianas presentes en el microbioma podrían ser culpables o cómo y por qué consumen la medicación.

Entonces, el equipo lanzó una investigación, «La química inusual – L-dopa a la dopamina» fue su primera pista. Pocas enzimas bacterianas pueden realizar esta conversión, pero, un buen número se une a la tirosina, un aminoácido similar a la L-dopa. Y uno, de un microbio alimentario que se encuentra a menudo en la leche y los pepinillos (Lactobacillus brevis), puede aceptar tanto la tirosina como la L-dopa.

Usando el Proyecto del Microbioma Humano como referencia, buscaron el ADN bacteriano para identificar qué microbios intestinales tenían genes para codificar una enzima similar. Varios se ajustan a sus criterios; pero solo una cepa, la Enterococcus faecalis (E. faecalis), se comió toda la L-dopa, cada vez.

Con este descubrimiento sobre el microbioma, el equipo proporcionó la primera evidencia sólida que conecta al E. faecalis y la enzima bacteriana (tirosina descarboxilasa dependiente de PLP o TyrDC) al metabolismo de la L-dopa.  A pesar de que las enzimas humanas y bacterianas realizan exactamente la misma reacción química, las enzimas bacterianas se ven un poco diferente. Los científicos especularon que el medicamento «carbidopa» podría no ser capaz de penetrar en las células microbianas o que la ligera variación estructural podría evitar que el medicamento interactúe con la enzima bacteriana.

Si esto es verdad, otros tratamientos dirigidos al huésped pueden ser tan ineficaces como el medicamento «carbidopa» contra las maquinaciones microbianas similares; pero la causa puede no importar, porque estos científicos ya descubrieron una molécula capaz de inhibir la enzima bacteriana.

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Inhibiendo la enzima bacteriana

La molécula que descubrieron desactiva este metabolismo bacteriano no deseado sin matar a las bacterias en el microbioma; solo está apuntando a una enzima no esencial; éste y otros compuestos similares podrían proporcionar un punto de partida para el desarrollo de nuevos fármacos o incluso suplementación para mejorar la terapia con L-dopa para los pacientes de Parkinson.

El equipo podría haberse detenido allí, pero en cambio, presionaron más para desentrañar un segundo paso en el metabolismo microbiano de la L-dopa. Después de que ver que la cepa E. faecalis convierte el medicamento en dopamina, un segundo organismo convierte la dopamina en otro compuesto, la meta-tiramina. Para encontrar este segundo organismo, el equipo científico dejó atrás las masas microbianas de la masa de su madre para experimentar con una muestra fecal, sometiendo a su comunidad microbiana diversa a un juego darwiniano, alimentando dopamina a hordas de microbios para ver cuál prosperaba.

En este escenario, la cepa Eggerthella lenta ganó; estas bacterias consumen dopamina, produciendo meta-tiramina como un subproducto. Este tipo de reacción es desafiante, incluso para los químicos en el microbioma. No hay manera de hacerlo en la mesa y anteriormente no se conocían enzimas que desarrollaran esta reacción exacta; el subproducto de la meta-tiramina puede contribuir a algunos de los efectos secundarios nocivos de la L-dopa aunque se necesita más investigación.

Pero, aparte de las implicaciones para los pacientes de Parkinson, la novedosa química de E. lenta plantea más preguntas: ¿Por qué las bacterias se adaptarían al uso de la dopamina, que normalmente está asociada con el cerebro? ¿Qué más pueden hacer los microbios intestinales? ¿Y esta química afecta nuestra salud?

Todo esto sugiere que los microbios intestinales presentes ene l microbioma pueden contribuir a la dramática variabilidad que se observa en los efectos secundarios y la eficacia entre los diferentes pacientes que toman L-dopa.

Esta interferencia microbiana puede no estar limitada a la L-dopa y la enfermedad de Parkinson, pues el estudio podría guiar un trabajo adicional para descubrir exactamente quién está en nuestras entrañas, qué pueden hacer y cómo pueden afectar nuestra salud, para bien o para mal, lo que resulta todo un desafío para la medicina rumbo al próximo quinquenio.

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